Cafeina

ARTICOL nr. 1

Cafeina sau cofeina este un compus chimic ce se regaseste in mod natural in frunzele, fructele si semintele anumitor plante (arborele de cafea, ceai, cola, etc) si este consumata in mod curent in cafeaua noastra cea de toate zilele, in ceai (infuziile care au la baza frunzele arborelui de ceai - Camelia sinensis) si intr-o multime de bauturi racoritoare ce contin produse derivate din nuca de cola. 

Fiind foarte usor disponibila ca produs secundar rezultat in urma decofeinizarii cafelei, cafeina nu este de obicei obtinuta prin sinteza chimica.

In ultimele decenii cafeina a intrat in atentia dermatologilor si a cosmetologilor datorita activitatii biologice ridicate pe care o induce si datorita faptului ca este un activ cosmetic care trece usor de bariera cutanata si este absorbit in straturile profunde ale pielii.

INCI: Caffein

Proprietati si indicatii

Cafeina in stare pura este un activ cosmetic concentrat avand efecte:

  • lipolitice (de "topire" a grasimilor de sub piele, motiv pentru care se foloseste in produsele anticelulitice)
  • anti-edematoase (conduce la diminuarea pungilor de sub ochi)
  • antiinflamatorii
  • antioxidante
  • de stimulare a cresterii parului
  • de eliminare a apei din tesutul cutanat (efect drenant)

Din punct de vedere chimic, cafeina este o metilxantina, o substanta naturala cu efecte stimulante. Metilxantinele sunt ingrediente folosite in mod curent in produsele destinate ameliorarii celulitei, ca de ex: cafeina, aminofilina, teofilina, etc si sunt folosite pentru efectul drenant asupra adipocitelor.

Anticelulitic: Cafeina previne acumularea excesiva de grasime in celule (lipogeneza) si in acelasi timp stimuleaza lipoliza, proces prin care trigliceridele existente (grasimile) in celulele adipoase sunt descompuse in glicerol si acizi grasi liberi ce sunt eliberati in sange si folositi ca sursa de energie de catre muschi.

Antioxidant: In numeroase studii efectuate in ultimii ani, cafeina si-a demonstrat in vivo rolul eficient de inhibitor al oxidarii lipidelor (inclusiv a lipidelor pielii) impotriva anumitor radicali liberi.

In alte studii cafeina s-a dovedit a fi un bun reparator al pielii afectate de razele UV - induce apoptoza (moartea) celulelor afectate de radiatiile UV si astfel impiedica proliferarea celulelor potential canceroase.

In plus, cafeinei ii este atribuit un posibil efect antitumoral asupra cancerelor induse de razele UV (omoara celulele tumorale dar nu si pe cele ale tesuturilor sanatoase). In acest sens, cafeina se foloseste ca ingredient in produsele ce se aplica dupa expunerea la soare sau la alte surse de radiatii UV.

Tot datorita caracterului sau antioxidant si anti-mutagenic, cafeina se foloseste in produsele antiaging, dat fiind faptul ca principala sursa de imbatranire a pielii este cea datorata razelor UV (photoaging).

Pentru diminuarea pungilor de sub ochi si a cuperozei: Cafeina stimuleaza microcirculatia, avand efecte benefice in diminuarea pungilor de sub ochi si in imbunatatirea aspectului tenului afectat de cuperoza (determina vasoconstrictie). Incorporata in cremele contur de ochi, cafeina reduce permeabilitatea vaselor capilare, creste vasoconstrictia si astfel conduce la indepartarea fluidelor din zona ochilor.

Pentru par: In cazul alopeciei androgenetice, cafeina stimuleaza cresterea parului blocand actiunea destructiva a dihidrotestosteronului asupra foliculilor pilosi. De aceea este incorporata in produse destinate stimularii cresterii parului.

Utilizare: Cafeina se incorporeaza in faza apoasa a emulsiilor. Se recomanda ca pH-ul compozitiei finale sa fie intre 4,5 - 5,5. In caz contrar, cafeina se recristalizeaza si ramane ca o pulbere alba la suprafata pielii in loc sa intre in piele.
Solubilitate: se dizolva in apa calda la cca 50°C.

Utilizare in compozitii cosmetice:

  • Lotiuni anticelulitice (1 - 2%) - intr-un studiu (7) privind efectele anticelulitice ale cafeinei concentratia folosita in produsele testate a fost de 7%; aceasta concentratie aplicata timp de 30 zile a dus la reducerea semnificativa in volum a zonelor afectate de celulita. Problema pe care o ridica astfel de concentratii este legata de solubilitatea cafeinei (in concentratii mari se recristalizeaza)
  • Creme contur de ochi (0,2 - 1%)
  • Produse antiaging (0,1-0,5%)
  • Produse destinate parului (0,01 - 0,05%)

Precautii de utilizare:
A NU se ingera (consuma intern); cafeina pura este nociva prin inghitire!
A NU se lasa la indemana copiilor!
A se evita contactul cu ochii!
A NU se inhala !

Fraze de risc: R22 - Nociv prin inghitire

Nota: Informatiile din aceasta fisa sunt prezentate doar in scop educational si informativ si NU constituie o baza de tratament, prevenire sau diagnostic pentru vreo problema medicala sau de sanatate. De asemenea, NU constituie vreo prescriere de vreun fel. Pentru orice problema de sanatate va recomandam sa consultati un medic. Aceste informatii fiind destinate scopului educational pot sa nu fie complete si reprezinta o sinteza realizata din bibliografia mentionata mai jos.Referinte bibliografice:

Hevasagayan TPA et al, "Caffeine as an antioxidant: inhibition of lipid peroxidation induced by reactiive oxygen species", Biochem. Biophys. Acta 1282[1]:63-70, 1996
Herman A., Herman AP , "Cafeine's mechanisms of action and its cosmetic use", Skin Pharmacol Physiol 2013;26(1):8-14.
Yao-Ping Lu2 et al, " Caffeine and caffeine sodium benzoate have a sunscreen effect, enhance UVB-induced apoptosis, and inhibit UVB-induced skin carcinogenesis in SKH-1., Oxford Journals, Oxford Journals, Life Sciences & Medicine, Carcinogenersis Volume 28(1) Pp. 199-206
Robles Velasco M.V et al., "Effects of caffeine and siloxanetriol alginate caffeine, as anticellulite agents, on fatty tissue: histological evaluation", Journal of Cosmetic Dermatology, Ed. Blackwell Publishing 2008, Vol. 7, No. 1. (March 2008), pp. 23-29
T.W.Fischer et al, "Effect of caffeine and testosterone on the proliferation of human hair follicles in vitro", International Journal of Dermatology, Volume 46, Issue 1, pages 27-35, January 2007
Otberg N. et al., "Follicular Penetration of Topically Applied Caffeine via a Shampoo Formulation", Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2007;20:195-198
Omar Lupi, Ivan Jorge Semenovitch et al, "Evaluation of the effects of caffeine in the microcirculation and edema on thighs and buttocks using the orthogonal polarization spectral imaging and clinical parameters", Journal of Cosmetic Dermatology, 2007, vol.6, 102-107

SURSA: www.ingredientecosmetice.ro

ARTICOL nr. 2

Cafeina este o substanţă medicamentoasă cunoscută în primul rând prin consumul sub formă de băuturi cu efect reconfortant şi energizant ca ceai, cafea, ciocolată caldă etc. Deşi originea consumului de "licori" cu efect de tonifiere preparate din boabele de cafea se pierde în negura timpului, datele ştiinţifice privind această substanţă, clasificată ca stimulent cortical, sunt relativ recente şi încep în 1820, când a fost izolată din boabele de cafea. Lucrarea îşi propune să prezinte principalele efecte terapeutice care stau la baza utilizării cafeinei în medicaţia topică, după o scurtă descriere a acţiunilor farmacodinamice exercitate de cafeină după absorbţia în circulaţia sistemică. Utilizarea cafeinei în terapia adjuvantă a unor afecţiuni cutanate precum celulita, alopecia, eritrodermatoze, fotosenescenţa şi chiar cancerul nonmelanomic conduce la noi date ştiinţifice, care consolidează poziţia cafeinei ca substanţă activă la nivel dermic prin mecanisme celulare şi moleculare complexe, unele dintre ele cunoscute, altele aflate în cercetare.

Cafeina este asociată de publicul larg cu consumul de cafea sau ceai, pentru efectul de stimulare a sistemului nervos central, tradus prin creşterea motricităţii, a vigilenţei şi a stării de veghe. Deşi efectul energizant al "licorilor" preparate din frunzele de Camellia sinensis sau din seminţele arborelui Coffea arabica sunt cunoscute de peste 500 de ani, abia în 1820 a fost identificată şi izolată molecula de cafeină de către chimistul german F.F. Runge. Conexiunea dintre cafeină şi cultură este bivalentă şi reciprocă, fiind cunoscut faptul că opera multor scriitori şi artişti plastici a fost realizată sub efectul stimulator al licorii cafenii. Honoré de Balzac, în tratatul său despre excitantele moderne, descrie cafeaua ca fiind "o băutură binecuvântată care face sângele să circule mai repede, stimulează digestia, alungă somnul şi permite exercitarea facultăţilor cerebrale mai mult timp" (Honoré de Balzac, Tratat despre excitantele moderne, 1839). Alţi mari scriitori şi muzicieni cafeinomani au fost J.S. Bach (Cantata cafelei, 1732), Voltaire, Beethoven, Marcel Proust, F. Scott Fitzgerald, Jean-Paul Sartre etc. Dintre scriitorii români contemporani, de departe este bine cunoscută dependenţa de cafea a lui Mircea Cărtărescu, mai ales de cafeaua solubilă, care devenise pentru el un "stimulent necesar, obligatoriu, fără de care nu putea să mai trăiască, să gândească şi mai ales să scrie", după cum reiese din jurnalul scriitorului, ţinut în prima jumătate a anilor '90. Descoperirea cafeinei este strâns legată de cultură, luând în considerare faptul că în 1819 poetul german Goethe a dat spre investigare câteva boabe de cafea chimistului F.F. Runge, care a reuşit extracţia în faza apoasă, atât din cafeaua verde, cât şi din cafeaua prăjită, a acizilor din cafea din care ulterior a cristalizat cafeina, denumită iniţial "bază de cafea". Termenul de cafeină a fost introdus un an mai târziu, în 1821, de farmacistul P.J. Robiquet, în cadrul comunicărilor organizate de societatea farmaceutică din Paris, iar în 1826 a fost standardizată metoda de extracţie a cafeinei de către Pelletier şi Caventou, metodă pe care au publicat-o în Journal de Pharmacie et des Sciences Accessoires, în 1826. În istoricul cafeinei, şi cercetătorii germani au avut o contribuţie majoră, prin definitivarea structurii chimice de către C.H. Pfaff şi J. Liebig în 1832 şi prin dezvoltarea primei metode de sinteză chimică a cafeinei prin reacţia dintre dimetiluree şi acid malonic, reacţie cunoscută sub denumirea de "metoda Fischer", introdusă în 1898(9). Deşi în prezent cafeina se poate obţine prin mai multe metode de sinteză, cea mai mare parte a cafeinei de uz farmaceutic este de provenienţă naturală şi se obţine prin decafeinizarea boabelor de cafea. Sunt cunoscute multe metode pentru eliminarea cafeinei din cafea. Aceste tehnologii implică fie imersarea şi umectarea boabelor verzi de cafea în apă fierbinte, metodă cunoscută sub denumirea de "proces de apă elveţian", fie extracţia în atmosferă de dioxid de carbon supercritic. În acest ultim proces, boabele de cafea umectate cu apă sunt aduse în contact cu dioxid de carbon menţinut la o presiune de aproximativ 28 MPa şi la temperaturi cuprinse între 90 şi 100 °C, condiţii care favorizează extracţia a peste 97% din cafeina din boabele de cafea. Ulterior, cafeina este recuperată prin adsorbţie pe cărbune activ. Este important de menţionat faptul că, după decafeinizare, boabele de cafea au un conţinut rezidual de cafeină de 0,1%, astfel încât cafeaua preparată din boabe de cafea decafeinizate are un conţinut de 3-5 mg cafeină la 100 ml de cafea(17).

Farmacodinamica cafeinei în medicaţia sistemică

Cafeina este un alcaloid cu structură xantinică  inclus în categoria stimulentelor corticale (psihostimulente), alături de amfetamine.

Cafeina este rapid şi aproape complet absorbită în stomac şi în intestinul subţire, fiind distribuită în toate ţesuturile, inclusiv în creier, ca urmare a capacităţii sale de a străbate bariera hematoencefalică, bariera placentară şi chiar bariera sânge-lapte. Efectele asociate consumului de cafea constau în stimularea sistemului nervos central (SNC), creşterea metabolismului bazal cu 10-15% şi stimularea diurezei. Principalul mecanism de acţiune al cafeinei la nivel central constă în blocarea receptorilor purinergici P1, fiind un antagonist al adenozinei . La doze mari, cafeina inhibă fosfodiesteraza şi determină creşterea concentraţiei de AMPc.

Adenozina este un neuromediator sedativ, anxiolitic, anticonvulsivant, deprimant cardiac, vasoconstrictor dar coronarodilatator, bronhoconstrictor, antidiuretic şi modulator al secreţiei gastrice şi pancreatice. Prin blocarea receptorilor purinergici P1 de către molecula de cafeină, creierul rămâne în stare de excitaţie şi se instalează acţiunile farmacodinamice specifice. La nivelul SNC, cafeina exercită un efect stimulator pe scoarţa cerebrală. În funcţie de doză, cafeina intensifică activitatea psihică, facilitează efortul intelectual, stimulează activitatea motorie şi creşte capacitatea de reacţie la stimuli. Nu în ultimul rând, prin efectul exercitat la nivel bulbar, cafeina stimulează centrul respirator, ceea ce determină accelerarea şi creşterea amplitudinii respiraţiei. Efectele înregistrate la nivelul aparatului cardiovascular sunt variabile, în funcţie de tonusul funcţional cardiovascular individual (persoanele hipotensive sunt mai sensibile comparativ cu persoanele normo- sau hipertensive), dar în general predomină efectul periferic, cu stimularea tuturor funcţiilor şi creşterea debitului cardiac. La nivelul aparatului digestiv, cafeina stimulează secreţia gastrică şi are acţiune ulcerogenă la doze mari. La nivel renal, cafeina exercită un efect diuretic. Efectele metabolice de stimulare a gluconeogenezei hepatice şi a lipolizei sunt determinate de paraxantină, principalul metabolit al cafeinei. Luând în considerare aceste date, este important să cunoaştem concentraţia de cafeină din băuturile care conţin acest psihostimulent, pentru a evita apariţia fenomenelor toxice manifestate prin anxietate, agitaţie, tremurături ale extremităţilor, insomnie, tahicardie, extrasistole, palpitaţii, dureri anginoase, hiperaciditate gastrică şi diureză(3).

Cea mai mare concentraţie de cafeină se găseşte în cafeaua espresso, aproximativ 130 mg/100 ml de cafea, în timp ce în ceaiul verde regăsim o concentraţie de 20 mg cafeină/100 ml ceai, în ciocolată caldă aproximativ 5 mg cafeină/100 ml, iar în băuturile energizante, o medie de 50 mg cafeină/100 ml produs. Astfel, este esenţial să conştientizăm cantitatea de cafeină ingerată din surse diverse, pentru a evita accidentele toxice, ştiind că doze de peste 300 mg de cafeină sunt considerate doze mari şi pot genera efectele adverse prezentate anterior. Doza letală pentru cafeină este de 100 mg/kg corp, însă accidentele mortale prin ingestia orală de cafeină sub formă de băuturi sunt imposibile, deoarece la doze mari apare greaţa, ca efect secundar toxic, ceea ce previne absorbţia cafeinei şi atingerea concentraţiei letale la nivel plasmatic(5,15).

Farmacologia cafeinei în medicaţia topică

Cafeina a început să fie tot mai mult utilizată ca ingredient în produsele dermatocosmetice, cu scopul îmbunătăţirii aspectului pielii. Principalele avantaje ale utilizării cafeinei în preparatele farmaceutice cu aplicare cutanată constau în prevenirea dezvoltării ţesutului adipos, stimularea drenajului limfatic, protecţia pielii faţă de leziunile fotoinduse şi efectul de stimulare a proliferării foliculare. Este important de menţionat că unele efecte cutanate ale cafeinei nu sunt susţinute de argumente ştiinţifice solide, majoritatea studiilor din literatura de specialitate se bazează pe culturi de celule sau pe animale de laborator, în special pe şoareci. Cafeina, la aplicare cutanată, generează în principal un efect local, în diverse regiuni ale pielii, datorită capacităţii de penetrare prin stratul cornos, dar poate genera şi un efect sistemic, fiind o moleculă cu permeabilitate cutanată bună, atât pe cale intra- şi intercelulară, dar mai ales pe cale transfoliculară (11).


Primele studii de investigare a permeabilităţii cutanate a cafeinei s-au realizat în urmă cu 40-50 de ani, însă rezultatele au prezentat o variabilitate foarte mare. Printre studiile de pionierat se remarcă experimentul realizat de Rougier et al., care au investigat permeabilitatea pielii la cafeină pe subiecţii umani în funcţie de localizarea anatomică. Cea mai mare cantitate de cafeină a penetrat pielea de pe frunte, urmată de pielea de pe braţ, regiunea retroauriculară şi, în final, pielea de pe abdomen(7,16).

Cafeina - efect antioxidant la nivel cutanat

ADN-ul are o mare capacitate de absorbţie a radiaţiilor UV, datorită celor patru baze cromofore din structura sa (adenina, timina, guanina şi citozina). Schimbările la nivel molecular induse de ADN-ul modificat sub acţiunea radiaţiilor UV sunt adesea sinonime cu fenomenul de fotocarcinogeneză. Expunerea directă la radiaţiile solare determină instantaneu reacţii fotochimice în ADN care leagă cele două baze pirimidinice adiacente din structura dublului helix (citozina şi timina). Cafeina previne formarea dimerului ciclobutan-pirimidin, cea mai comună formă de ADN afectată de radiaţiile UVB (12,13,16).


Expunerea pielii la radiaţiile UV conduce nu numai la mutaţii reversibile sau ireversibile la nivelul ADN-ului, ci şi la formarea de specii reactive de oxigen (SRO). SRO au un rol major în procesul de fotosenescenţă cutanată, deoarece stimulează secreţia metaloproteinazelor matriceale, enzime care degradează reţeaua fibrelor de elastină şi fragmentează matricea colagenică(2). Aceste fenomene determină diminuarea funcţiei de barieră a pielii, reflectată prin pierderea elasticităţii şi a rezistenţei, aplatizarea crestelor de la nivelul dermului papilar şi apariţia ridurilor mai mult sau mai puţin profunde. Prin studii in vitro, s-a demonstrat efectul antioxidant al cafeinei, pe culturi de fibroblaste expuse în mod controlat la acţiunea oxidativă a peroxidului de hidrogen(19).

Cafeina - efect antieritematos şi anticelulitic

Eficacitatea cafeinei în diminuarea eritemului facial este atribuită pe de o parte efectului antiradicalilor liberi, iar pe de altă parte, capacităţii cafeinei de a reduce factorul de creştere a endoteliului vascular, un factor important în etiopatologia eritemului cutanat(6). Celulita este o dermatoză multifactorială în etiopatologia căreia identificăm cauze genetice şi hormonale care deteriorează structura ţesutului conjunctiv şi determină funcţionarea deficitară a sistemului microcirculator şi limfatic. La aplicare cutanată, cafeina stimulează lipoliza, activează microcirculaţia, determinând astfel creşterea aportului de oxigen şi atenuarea compresiei vaselor, ceea ce îmbunătăţeşte funcţiile pielii şi reduce aspectul de coajă de portocală specific pielii afectate de celulită(7).

Cafeina - efect de stimulare a proliferării foliculului pilos

Cafeina administrată topic s-a demonstrat a fi eficientă atât în alopecia androgenică, precum şi în cea reacţională prin mecanism multiplu. Foliculii de păr, în special cei localizaţi în vârful scalpului, sunt deosebit de sensibili la dihidrotestosteron (DHT) format sub acţiunea 5-a-reductazei din testosteron. DHT scurtează faza anagenă din ciclul de creştere a părului, determinând apariţia prematură a fazei telogene, cu reducerea dimensiunilor rădăcinii firului de păr şi a numărului de rădăcini viabile 

Părul în creştere devine mai subţire şi, după un număr finit de cicluri de creştere, părul încetează să mai crească. S-a demonstrat că, prin inhibarea 5-alfa-reductazei, cafeina prelungeşte faza anagenă şi stimulează creşterea părului(4,8).

Cafeina aplicată local reuşeşte să penetreze în mod eficient scalpul şi pătrunde în foliculul pilos. S-a demonstrat că două minute de contact cu şampon cu o concentraţie de 2% cafeină sunt suficiente pentru a permite pătrunderea cafeinei în foliculul de păr, rămânând detectabilă 48 de ore, chiar şi după spălarea părului(1,10,14).

Concluzii

Cafeina prezintă numeroase caracteristici care determină clasificarea sa ca substanţă medicamentoasă la nivelul pielii. În ultimii ani, cafeina este tot mai mult formulată în preparate cosmetice şi dermatocosmetice cu efect lipolitic, antiinflamator, antioxidant, fotoprotector şi de stimulare a proliferării folicului de păr. Utilizarea cafeinei în medicaţia topică va oferi multe avantaje, însă sunt necesare studii atât pentru optimizarea permeaţiei şi penetraţiei cutanate, cât şi pentru clarificarea mecanismelor de acţiune, atât la nivel celular, cât şi la nivel molecular.

Bibliografie

  • Blume-Peytavi U et al. Follicular and percutaneous penetration pathways of topically applied minoxidil foam. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2010;76:450-453.
  • Chiang HM, Chen HC, Lin TJ, Shih IC, Wen KC. Michelia alba extract attenuates UVB-induced expression of matrix metalloproteinases via MAP kinase pathway in human dermal fibroblasts. Food Chem Toxicol. 2012;50(12):4260-9.
  • Cristea AN. Tratat de Farmacologie, Editura Medicală, Bucureşti, 2008, 108-112.
  • Ellis JA, Harrap SB. The genetics of androgenetic alopecia. Clin Dermatol. 2001;19:149-154.
  • George SE, Ramalakshmi K, Mohan Rao LJ. A perception on health benefits of coffee. Crit Rev Food Sci Nutr. 2008;48(5):464-86.
  • Hashimoto T, He Z, Ma WY et al. Caffeine inhibits cell proliferation by G0/G1 phase arrest in JB6 cells. Cancer Res. 2004;64(9):3344-9.
  • Herman A, Herman AP. Caffeine's mechanisms of action and its cosmetic use. Skin Pharmacol Physiol. 2013;26(1):8-14.
  • Hoffmann R, Happle R. Current understanding of androgenetic alopecia. Part II: clinical aspects and treatment. Eur J Dermatol. 2000;10:410-417.
  • Jamieson RW. The essence of commodification: caffeine dependencies in the early modern world. J Soc His. 2001;35:269-294.
  • Lademann J, Knorr F, Richter H, Blume-Peytavi U, Vogt A, Antoniou C, Sterry W, Patzelt A. Hair follicles - an efficient storage and penetration pathway for topically applied substances. Skin Pharmacol Physiol. 2008;21:150-155.
  • Lin L, Majella E. Lane Topical and transfermal delivery of caffeine. Internat J Pharm. 2015;490:155-164.
  • Lou Y, Peng Q, Nolan B, Wagner GC, Lu Y. Oral administration of caffeine during voluntary exercisemarkedly decreases tissue fat and stimulates apoptosis and cyclin B1 in UVB-treated skin of hairless p53-knockout mice. Carcinogenesis. 2010;31(4):671-678.
  • Lu YP, Lou YR, Peng QY, Nghiem P, Conney AH. Caffeine decreases phospho-Chk1 (Ser317) and increases mitotic cells with cyclin B1 and caspase 3 in tumors from UVB-treated mice. Cancer Prev Res (Phila). 2011;4(7):1118-1125.
  • Otberg N, Teichmann A, Rasuljev U, Sinkgraven R, Sterry W, Lademann J. Follicular penetration of topically applied caffeine via a shampoo formulation. Skin Pharmacol Physiol. 2007;20:195-198.
  • Parfitt K, Martindale W. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, London, UK, 1999.
  • Rogers HW et al. Incidence estimate of nonmelanoma skin cancer in the United States, 2006. Arch Dermatol. 2010;146(3):283-287.
  • Rosenfeld LS, Mihalov JJ, Carlson SJ, Mattia A. Regulatory status of caffeine in the United States. Nutrition Reviews. 2014;72(s1):23-33.
  • Rougier A, Lotte C, Maibach HI. In vivo percutaneous penetration of some organic compounds related to anatomic site in humans: predictive assessment by the stripping method. J Pharm Sci. 1987;76(6):451-4.
  • Silverberg JI, Patel M, Brody N, Jagdeo J. Caffeine protects human skin fibroblasts from acute reactive oxygen species-induced necrosis. J Drugs Dermatol. 2012;11(11):1342-6.

SURSA: www.medichub.ro